NHDCs toksikologiske vurderingssystem
Vurderingskonklusjoner fra European Food Safety Authority (EFSA)
European Food Safety Authority (EFSA) er en av de mest autoritative organisasjonene for å vurdere sikkerheten til Neohesperidin Dihydrochalcone-pulver. EFSA Food Additives and Flavorings Panel (FAF Panel) og Feed Additives and Products Panel (FEEDAP Panel) har gjennomført systematiske evalueringer av NHDC som henholdsvis mattilsetningsstoff og fôrtilsetningsstoff.
• Bruk som tilsetningsstoff (E 959)
I 2022 fullførte EFSA FAF-panelet en revurdering av NHDC som søtningsmiddel (E 959). Evalueringen var basert på en 13-ukers toksisitetsstudie på rotter (Lina et al., 1990). Ingen toksikologisk signifikante bivirkninger ble observert i den høyeste-dosegruppen (4000 mg/kg kroppsvekt/dag). Basert på disse funnene, etablerte FAF-panelet et akseptabelt daglig inntak (ADI) på 20 mg/kg Neohesperidin Dihydrochalcone-pulver kroppsvekt/dag. Denne verdien ble beregnet med 4000 mg/kg kroppsvekt/dag som referansepunkt. En 100-dobbel interarts- og intraartsusikkerhetsfaktor og en 2-ganger ekstrapolasjonsfaktor for subkroniske til kroniske effekter ble brukt.
Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA) evaluerte den samme studien i 2012. Den identifiserte et ikke-observert-uønsket-nivå (NOAEL) på 760 mg/kg Neohesperidin Dihydrochalcone-pulver kroppsvekt/dag} fra mediumgruppen{5}. Forskjellen mellom de to vurderingene kom hovedsakelig fra ulike tolkninger av den toksikologiske relevansen av endringer observert i høy-dosegruppen. Disse endringene inkluderte redusert kroppsvekt, forhøyede plasmanivåer av alkalisk fosfatase og økte bilirubinkonsentrasjoner.
• Brukes som fôrtilsetning
Neohesperidin Dihydrochalcone-pulver er autorisert i EU som et sensorisk fôrtilsetningsstoff under smakskategorien. Den er godkjent for bruk i fôr til smågris, slaktgris, kalver, sau, fisk og hund.
I 2025 fullførte EFSA FEEDAP-panelet en oppdatert autorisasjonsvurdering av NHDC. Panelet konkluderte med at Neohesperidin Dihydrochalcone NHDC fortsatt er trygt for måldyrarter, forbrukere og miljøet. NHDC ble også funnet å være ikke-irriterende for hud og øyne og ikke en hudsensibilisator. Maksimal tillatt konsentrasjon er 35 mg/kg fullfôr.
Genotoksisitetsvurdering
Genotoksisitet er en nøkkelindikator i sikkerhetsvurderinger av mattilsetningsstoffer. I sin FGE.420-evaluering konkluderte EFSA at Neohesperidin Dihydrochalcone-pulver og dets strukturelle analoger ikke vekker bekymring for genotoksisitet. Denne konklusjonen var basert på en omfattende gjennomgang av mutagenitetsdata for NHDC og relaterte flavonoider.
JECFA kom til en lignende konklusjon. Den rapporterte at NHDC viste negative resultater i flere in vitro og in vivo genotoksisitetsstudier.
Metabolisme og utskillelse
Den metabolske veien til Neohesperidin Dihydrochalcone-pulver er tydelig karakterisert. I følge EFSAs vurderingsrapporter metaboliseres NHDC raskt og skilles ut i pattedyr. Det samler seg ikke i vev.
Studier på vannlevende dyr, inkludert fisk, har vist lignende metabolske mønstre. NHDC følger veier som kan sammenlignes med de som er observert hos pattedyr og akkumuleres ikke i spiselig vev. Derfor forventes det ikke at bruken som fôrtilsetning vil øke forbrukernes eksponering betydelig.
Hesperetin dihydrochalcone, aglykonformen av Neohesperidin Dihydrochalcone NHDC, følger en lignende metabolsk skjebne in vivo. Det metaboliseres kun til ufarlige produkter.
Siste fremskritt for sikkerhetsforskning
Cytotoksisitetsstudie
En studie publisert i Food Bioscience i mars 2026 evaluerte systematisk den cellulære sikkerheten til NHDCs in vitro. Studien brukte den humane hepatocellulære karsinomcellelinjen Hep3B og humane umbilical vene endotelceller (HUVECs) som modeller for å vurdere de cytotoksiske effektene av NHDCs. Viktige funn inkluderte:
• Effekter på friske celler:
I HUVEC-modellen forårsaket Neohesperidin Dihydrochalcone-pulver bare mild cytotoksisitet. Ingen typiske tegn på apoptose ble observert. Disse tegnene inkluderer tap av mitokondriell membranpotensial og endringer i kjernemorfologi. Resultatene tyder på at NHDC-er har lav toksisitet mot normale humane celler innenfor det testede konsentrasjonsområdet.
• Effekter på kreftceller:
Neohesperidin Dihydrochalcone NHDC viste ikke signifikant antikreftaktivitet mot Hep3B hepatocellulære karsinomceller. Ved den høyeste testede konsentrasjonen (300 ug/ml) var inhiberingsraten bare 25,47 %. Dette nådde ikke terskelen på 50 % hemming (IC50). Studien konkluderte med at NHDC-er ikke har signifikant antikreftaktivitet, men viser lav toksisitet mot friske celler. Forfatterne uttalte at "NHDC ser ut til å være en sikker forbindelse som mangler sterk antikreftaktivitet."
• Regulering av cellemigrasjon:
Studier fant at Neohesperidin Dihydrochalcone-pulver betydelig reduserte migrasjonsevnen til HUVEC-celler. Dette antyder at deres biologiske aktivitet kan involvere ikke-apoptotiske veier relatert til cellebevegelse. Den toksikologiske betydningen av dette funnet er fortsatt uklart. Denne effekten har imidlertid ikke blitt klassifisert som negativ.
Diskusjon av endringer i skjoldbruskhormonnivåer
I en 90-dagers toksisitetsstudie av hesperidin dihydrochalcone, et aglykon av NHDC, ble endringer i skjoldbruskhormonnivåene observert i alle testede dosegrupper (100–1000 mg/kg kroppsvekt/dag). EFSA FAF-panelet evaluerte disse funnene nøye. Panelet konkluderte med at de hormonelle endringene ikke var ledsaget av tegn på hypotyreose. Ingen histopatologiske endringer eller kliniske symptomer ble observert. Derfor ble disse hormonelle effektene ikke ansett som negative. Denne konklusjonen er viktig for å forstå den endokrine sikkerheten til Neohesperidin Dihydrochalcone-pulver og relaterte forbindelser.
Embryonal utviklingstoksisitet
Ingen maternell eller føtal toksisitet ble observert i prenatale utviklingstoksisitetsstudier. Disse funnene indikerer at Neohesperidin Dihydrochalcone-pulver ikke utgjør en påviselig risiko for fosterutviklingen under eksponeringsforhold under graviditet. Dette støtter den generelle sikkerhetsprofilen til NHDC i den generelle befolkningen.
Eksponeringsvurdering og sikkerhetsgrense
Eksponeringsvurdering for matbruk
EFSA brukte Added Portions Exposure Technique (APET) og Single Portion Exposure Technique (SPET) i sin FGE.420-vurdering for å estimere dietteksponering for Neohesperidin Dihydrochalcone-pulver og relaterte stoffer. Basert på et referansepunkt på 1000 mg/kg kroppsvekt/dag, var eksponeringsmarginen (MOE) for både voksne og barn innenfor et akseptabelt område. Dette indikerer at eksponeringsnivået under faktiske bruksforhold er langt under den skadelige dosen.
For hesperidin dihydrochalcon beregnet JECFA en MOE på 15 000. Denne beregningen var basert på en NOAEL på 750 mg/kg kroppsvekt/dag for det strukturelt relaterte stoffet NHDC og en estimert dietteksponering på 3000 ug/dag ved bruk av SPET. Denne verdien er mye høyere enn den generelt aksepterte sikkerhetsterskelen på 100.
Eksponeringsvurdering for fôrbruk
For fôrapplikasjoner bekreftet EFSA FEEDAP-panelet at den godkjente bruken av NHDC i dyrefôr ikke fører til ytterligere betydelig eksponering for forbrukere. Denne konklusjonen er basert på to faktorer. For det første utskilles Neohesperidin Dihydrochalcone-pulver raskt av dyr. For det andre akkumuleres ikke NHDC i det spiselige vevet til vannlevende dyr.
Konklusjon:
Neohesperidin Dihydrochalcone-pulver er et søtningsmiddel og smaksmodifiserende middel som har gjennomgått flere tiår med toksikologisk forskning og regulatorisk evaluering. Det er ingen bevis for at Neohesperidin Dihydrochalcone NHDC forårsaker gentoksisitet, mutagenisitet eller karsinogenitet. Det er ikke-irriterende for hud og øyne og viser ekstremt lav toksisitet i friske celler. EFSA har etablert et akseptabelt daglig inntak (ADI) på 20 mg/kg kroppsvekt/dag og en maksimal tillatt konsentrasjon på 35 mg/kg for fôrapplikasjoner. Nyere studier publisert i 2026 støtter ytterligere dens gunstige sikkerhetsprofil.
NHDC er godkjent for bruk i mat-, fôr- og farmasøytiske applikasjoner i flere land og regioner. Informasjon utgitt av National Health Commission of China angående søknadene i 2025 viser at reguleringsprosessen for NHDC går jevnt og trutt.
Guanjie Biotech er en profesjonell Neohesperidin Dihydrochalcone-leverandør. Selskapet leverer kompatible NHDC-produkter til globale kunder gjennom strenge kvalitetskontrollsystemer og internasjonale samsvarsstandarder. Under godkjente bruksforhold har Neohesperidin Dihydrochalcone-pulver en vel-etablert sikkerhetsprofil og kan betraktes som et kompatibelt ingrediensalternativ for formuleringsutvikling.
Referanser:
[1] EFSA FEEDAP Panel (2011). Vitenskapelig mening om sikkerheten og effekten av neohesperidin dihydrochalcone som fôrtilsetning for smågriser, slaktegriser, kalver, sauer, fisk og hunder.
[2] EFSA FEEDAP Panel (2014). Uttalelse om sikkerheten til neohesperidin dihydrochalcone for fisk.
[3] EFSA FAF Panel (2022). Re-evaluering av neohesperidin dihydrochalcone (E 959) som et tilsetningsstoff.
[4] EFSA FEEDAP Panel (2025). Vurdering av fôrtilsetningsstoffet neohesperidin dihydrochalcone (2b959) for smågriser, slaktegriser, kalver, sauer, fisk og hunder for fornyelse av tillatelsen. EFSA Journal, 23(10): e9681.
[5] EFSA FAF Panel (2024). Aromagruppeevaluering 420 (FGE.420): Hesperetin dihydrochalcone. EFSA Journal, 22(12): e9091.
[6] Neohesperidin dihydrochalcon viser ingen signifikant antikrefteffekt på Hep3B-celler, men viser en gunstig sikkerhetsprofil på grunn av lav toksisitet i HUVEC-celler og Artemia salina. Food Bioscience, 2026, 108736.
[7] Wei Jing, Song Ruolan, Chen Xiang, et al. Forskningsfremgang på de farmakologiske effektene av Neomethylhesperidin dihydrochalcone og dets syntetiske forløpere [J]. Food Industry Technology, 2022, 43(23): 436-449.
[8] JECFA (2012, 2021, 2022). Spesifikasjoner for smaksstoffer.
[9] National Health Commission Government Service Platform. Kunngjøring om aksept av nye varianter av mattilsetningsstoffer (26. november 2025; 12. desember 2025).
